V únoru 1997 byla představena nová generace Audi A6 (Typ 4B), postavená na nové platformě Volkswagen Group C5, doplněná o novou řadu spalovacích motorů. Poprvé se vůz ukázal v březnu na autosalonu v Ženevě 1997. Nové A6 posunulo kvalitu o úroveň výš a bylo určeno do stejné kategorie jako BMW řady 5 a Mercedes-Benz třídy E. Přepracovaná karoserie nabídla moderní design s fastbackovou siluetou, která nastavila trend pro celou řadu Audi, a dodala relativně velkému sedanu aerodynamický tvar s nízkým součinitelem odporu vzduchu 0,28.
V letech 2000 a 2001 se model „C5“ A6 objevil v žebříčku deseti nejlepších aut časopisu Car and Driver. Nové A6 bylo dostupné s širokou paletou motorů a konfigurací. Základem vývoje byly 30ventilové V6 motory o objemu 2,4 a 2,8 litru, přičemž po celém světě bylo k dispozici mnoho dalších variant pohonných jednotek. Kromě manuální převodovky byla nabízena také pětistupňová automatická převodovka tiptronic.
Verze sedan s označením C5 dorazila v polovině roku 1997 do Evropy, na konci roku 1997 do Severní Ameriky a Austrálie, zatímco Avant přišel v roce 1998. V Kanadě však v roce 1998 Avant vůbec nebyl k dispozici – Audi ukončilo výrobu C4 Avant na konci modelového roku 1997 a rovnou přešlo na C5 Avant v roce 1998, současně s uvedením na trh v USA. Kvůli splnění norem FMVSS měly severoamerické modely přední i zadní nárazníky vyčnívající o několik centimetrů více než evropské verze, s upravenými držáky a závěsy nárazníků, a byly vybaveny úchyty pro dětské sedačky pro zvýšení bezpečnosti. V souladu s kanadskými předpisy měly kanadské modely standardně denní svícení. Severoamerické verze C5 A6 nabízely 2,8litrový 30ventilový V6 motor, 2,7litrový „biturbo“ V6 (stejný jako v platformě B5 S4, 250 PS (180 kW; 250 hp)) a 4,2litrový 40ventilový V8 benzínový motor (300 PS (220 kW; 300 hp)); dva výkonnější motory byly dostupné pouze s trvalým pohonem všech kol quattro. Modely s V8 měly výrazně upravené vnější panely karoserie, s mírně rozšířenými blatníky, přepracovanými světlomety a designem masky chladiče (který byl od roku 2002 zaveden i u ostatních verzí A6), většími koly (8Jx17 palců), většími brzdami a standardním trvalým pohonem všech kol quattro založeným na diferenciálu Torsen.
V roce 2002 prošlo A6 faceliftem, který přinesl upravený design světlometů a masky chladiče, viditelné koncovky výfuku, drobné změny v doplňkových lištách karoserie a změnu barvy zadních světel z červené na oranžovou u severoamerických modelů. Byla představena nová řada motorů. 1,8litrový motor byl vyřazen a nahrazen 2,0litrovým agregátem s výkonem 96 kW (131 PS; 129 bhp). 1,9litrový turbodiesel TDI byl vyladěn na maximální výkon 96 kW (131 PS; 129 bhp) a točivý moment 310 Nm (229 lbf·ft) a nově byl vybaven šestistupňovou manuální převodovkou. 2,4litrový V6 získal o 5 koní více a lepší vyvážení, zatímco 2,8litrový V6 byl nahrazen 3,0litrovým motorem s výkonem 162 kW (220 PS; 217 bhp). Turbovaný 2,7litrový motor byl přepracován na 184 kW (250 PS; 247 bhp) a 330 Nm (243 lbf·ft), přičemž pohon quattro byl standardem. V6 diesel prošel drobnými úpravami a dosahoval výkonu 120 kW (163 PS; 161 bhp) (po druhé úpravě) a 350 Nm (258 lbf·ft). Nově byl uveden také silnější V6 diesel s výkonem 132 kW (179 PS; 177 bhp) a 370 Nm (273 lbf·ft). 4,2litrový V8 motor z roku 2001 zůstal beze změn.
Novinkou byla také převodovka multitronic s plynule měnitelným převodem, dostupná u většiny modelů s pohonem předních kol. Všechny modely kromě 2,0litrového benzínového a 1,9litrového TDI byly dostupné s Audi charakteristickým trvalým pohonem všech kol quattro. Čtyřkolka verze Avant s vyšší světlou výškou a mírně upraveným designem se prodávala jako Audi allroad quattro, což byl první crossover SUV značky Audi.
Druhá generace A6 se objevila v žebříčku deseti nejlepších aut časopisu Car and Driver v letech 2000 a 2001. Modernizované A6 z roku 2005 získalo titul Světové auto roku 2005. Navíc faceliftovaná třetí generace A6 3.0T vyhrála dvě srovnávací testy časopisu Car and Driver, ve kterých soupeřila s dalšími sedany jako BMW řady 5, Mercedes E-Class, Jaguar XF a Infiniti M.
