Druhá generace Fordu Mondeo byla představena v říjnu 2000. Tento Mondeo byl výrazně větší než jeho předchůdce a ačkoliv Ford opustil designovou filozofii New Edge, byl to první vůz, který plně využil koncept Prodigy. Výsledkem bylo celkové pojetí, které mnozí kritici vnímali jako vyzrálejší a střídmější, byť méně výrazné. Dvě největší slabiny předchozího modelu – omezený prostor pro nohy vzadu a nevýkonná dieselová verze – byly odstraněny díky delšímu rozvoru a novému dieselovému motoru Duratorq. Základní konstrukce podvozku a zavěšení zůstala z předchozí generace, což znamenalo, že vůz si udržel pověst špičkových jízdních vlastností a komfortu. Tento Mondeo se dostal i na mexický trh, kde nahradil severoamerický Ford Contour, a prodával se od roku 2001 do roku 2007, kdy jej vystřídal Ford Fusion. Severní americký Fusion a Ford Five Hundred/Taurus měly velmi podobný design jak uvnitř, tak navenek.
Po vzoru interiéru Volkswagen Passat (B5) z roku 1996 věnoval Ford velkou pozornost interiéru druhé generace Mondea a byl prvním hlavním výrobcem, který reagoval na novou laťku nastavenou Volkswagenem. Ford se oprostil od zaobleného amerického stylu první generace a vyvinul střídmější „germánský“ design, který působil nejen sofistikovaněji, ale především byl kvalitnější díky použití dražších materiálů.
Mondeo výrazně zjednodušilo stupně výbavy, například ve Velké Británii byly k dispozici pouze tyto varianty: LX, Zetec, Zetec S, Ghia, Ghia X a ST. Přesto facelift v roce 2003 přinesl nové stupně výbavy – Titanium a Titanium X se zařadily mezi Zetec S a Ghia, zatímco ST220 se umístil nad ST.
Stejně jako u předchůdce byla pasivní bezpečnost hlavním prodejním argumentem modelu z roku 2000. Díky ještě pevnější karoserii Ford představil tzv. „Intelligent Protection System“ (IPS), který využíval „inteligentní“ sadu senzorů založených na neuronové síti k určení nejlepší kombinace bezpečnostních prvků (tradiční airbagy pro spolujezdce, boční airbagy a záclonové airbagy) pro danou nehodovou situaci. Pro zvýšení aktivní bezpečnosti měly všechny modely protiblokovací brzdy a elektronické rozdělení brzdné síly, přičemž elektronický stabilizační program (ESP) byl k dispozici jako volitelná výbava. Ford tehdy tvrdil, že Mondeo je „jedním z nejbezpečnějších míst k sezení“. Testy Euro NCAP však ukázaly, že Mondeo z let 2000 až 2007 chránilo hůře než většina klíčových konkurentů (Vauxhall Vectra, Citroën C5, Toyota Avensis, Volkswagen Passat), a získalo nižší čtyřhvězdičkové hodnocení. Ford část vozu přepracoval a vůz byl znovu testován, ale vyšší než průměrné riziko poranění hrudníku řidiče při čelním nárazu přetrvalo.
Mondeo se stalo nejpopulárnějším automobilem ve své třídě ve Velké Británii a tuto pozici si drželo každý rok od roku 2001, i když popularita této kategorie vozů v průběhu 2000. let mírně klesala. Tato generace Mondea nikdy nedosáhla lepšího než šestého místa v oficiálním žebříčku nejprodávanějších vozů ve Velké Británii podle SMMT. V roce 2003 se umístilo na desátém místě.
U druhé generace Mondea byl vyřazen motor Zetec a byly představeny zcela nové motory Duratec 1.8 a 2.0 l. Standardní motor 2.5 l V6 zůstal zachován, zatímco pro verzi ST220 a vyšší výbavy byl vyvinut motor 3.0 l.
Bohužel nové zážehové motory 1.8 a 2.0 l měly konstrukční vadu v podobě škrticích klapek v sacím potrubí, které mohly při poruše způsobit vážné poškození motoru. Plastové části škrticích klapek se příliš rychle opotřebovaly a při uvolnění mohly rozpadnout a uvolnit kovové a plastové části do válců motoru, což mohlo vést k vážnému poškození motoru. Tento problém byl Fordem řešen od konce roku 2002 do začátku roku 2003, kdy byla součást vylepšena a u novějších motorů se již nevyskytoval.
Zastaralý turbodiesel Endura-D 1.8 l byl vyřazen a nahrazen sofistikovanějším 2.0 l 16v Duratorq common rail (TDCi a TDDi) motorem s turbodmychadlem s pevnou nebo proměnnou geometrií. Tento chytrý systém turbodmychadla umožňuje krátkodobý přetlak, který zvyšuje točivý moment přibližně o 10 %. Tento motor, známý u Fordu jako „Puma“-typ Duratorq, se poprvé objevil v Transit v mírně upravené verzi.
Do nabídky byla zařazena nová automatická převodovka Durashift s pěti rychlostmi, kterou bylo možné řadit manuálně nebo jako automat. K dispozici byla také šestistupňová manuální převodovka, namísto pětistupňové, jakou měl předchozí model.
V červnu 2003 Mondeo prošlo mírnou modernizací, nové modely byly rozpoznatelné podle větší chromované mřížky chladiče s motivem včelí plástve, nového středového panelu z kvalitnějších materiálů s elektronickou klimatizací a výběrem z několika rádií – standardního Ford rádia, Sony rádia nebo satelitního navigačního rádia/CD přehrávače, který měl klimatizaci integrovanou přímo v jednotce místo prostoru, který by jinak zabíral. Automat Durashift byl nyní ovladatelný i z volantu. Benzinové motory byly také upraveny – byla představena nová verze 1.8 l Duratec s přímým vstřikováním (SCI), která měla o 4 kW (5 PS) více než standardní verze. Navíc byla výbava napříč celou paletou vylepšena – palubní počítač byl nyní standardem na všech modelech a tempomat byl standardní v některých výbavových stupních a na vybraných trzích.
Hlavní sportovní verzí byl ST220, který nahradil ST200 z předchozí řady. Byl dostupný jako liftback, kombi a sedan. ST220 měl výkon 226 bhp (169 kW) z nově vyvinutého 3.0litrového V6 motoru, což mu umožňovalo zrychlení z 0 na 62 mph (100 km/h) za 6,6 sekundy a maximální rychlost 155 mph (249 km/h). K dispozici byl také ST TDCi, sportovní verze běžného dieselu. Ta byla dostupná ve všech karosářských verzích a měla 2.2litrový čtyřválec s výkonem 153 bhp (114 kW). Zrychlení z 0 na 62 mph (100 km/h) trvalo 8,2 sekundy a maximální rychlost byla 140 mph (230 km/h).
Vyšší výbavové stupně (Zetec S, Ghia X a Titanium X) nabízely dva V6 motory; jeden byl stávající Duratec 25 převzatý z předchozího modelu, druhý Duratec 30 – tišší a hladší varianta motoru ST220 o objemu 3.0 litru s výkonem 206 bhp (154 kW). Výkonově se tento motor příliš nelišil od ST220, zrychlení z 0 na 62 mph (100 km/h) trvalo 6,8 sekundy a maximální rychlost byla 151 mph (243 km/h).
V roce 2005 byly představeny dvě nové varianty Duratorq common rail (TDCi) motorů – 2.2 l s výkonem 114 kW (155 PS) a slabší verze 2.0 l s výkonem 65 kW (89 PS). Také byla zavedena standardní výstraha připoutání bezpečnostního pásu, která řidiče zvukově a vizuálně upozorňuje na nutnost zapnout pás. Design byl opět mírně upraven, nejvýraznější změnou byly přepracované zadní světla.
